רשימת קיצורי מקלדת
שנה גודל כתב: + -

פרס נובל ברפואה לשנת 2019 והקשר הישראלי

13/10/2019
פרס נובל ברפואה לשנת 2019 ניתן לפרופסורים William G. Kaelin, Gregg L. Semenza ו- Sir Peter J. Ratcliffe שגילו את המנגנונים המולקולריים המאפשרים לתאים לחוש ולהסתגל לשינויים החלים ברמות החמצן בגוף. בהודעה לעיתונות ובהנמקה להענקת הפרס צויין מפורשות שפענוח מנגנון זה מבוסס במידה רבה על תגליתם של חתני פרס נובל לכימיה לשנת 2004 וחברי האקדמיה הישראלית למדעים פרופ' אהרן צ'חנובר ואברהם הרשקו, ושל פרופ' אירווין רוז.
 
אחד המנגנונים לחישת החמצן ולהתמודדות עם מחסור בחמצן מבוסס על ההורמון אריתרופויטין (erythropoietin, EPO) הגורם להגברת ייצור של תאי דם אדומים שמוליכים חמצן לרקמות הגוף. מנגנון זה היה מוכר לחוקרים אך לא היה ברור כיצד מחסור בחמצן מפעיל אותו. פרופ' Semenza ולאחר מכן גם פרופ' Ratcliffe זיהו את האזור בגן המקודד להורמון והגורם לו להיות מווסת על ידי רמת החמצן, ומצאו שאזור זה משותף לגנים רבים שרמתם מווסתת על ידי חמצן, והמבוטאים בכל רקמות הגוף. במקביל בודד פרופ' Semenza חלבון בשם HIF (Hypoxia Inducible Factor) והראה שבעת מחסור בחמצן, רמתו בתאים עולה, והוא מפעיל שורה של תהליכים שגורמים לתא להסתגל לרמות החמצן הנמוכות. בהמשך התברר שחלבון זה מורכב משני חלבונים הקרויים HIF-1 alpha ו-ARNT. מחקרים נוספים על ידי Semenza, Ratcliffe ואחרים הראו שמכלול דו-חלבוני זה הוא פקטור שעתוק האחראי לבקרת גנים רבים שתוצריהם החלבוניים עוזרים לתא להסתגל לרמות חמצן משתנות.
 
כשרמת החמצן הזמינה לתאים נמוכה (hypoxia), רמת חלבון HIF1a עולה. אך כשרמת החמצן היא נורמלית (normoxia), החמצן מחמצן חומצות אמיניות על גבי החלבון. שינוי כימי זה ב- HIF1a "מושך" אליו את מערכת האוביקיטין-פרוטאזום אשר מצמידה אליו חלבון קטן בשם אוביקיטין המסמן אותו לפרוק על ידי הפרוטאזום. רמתו של החלבון HIF1a יורדת ובכך נעצרת תגובת התא לרמת החמצן הנמוכה. הקישור אם כך בין האוביקיטין ל-HIF-1a תלוי ברמת החמצן: כאשר יורדת רמת החמצן התא מפסיק לפרק את החלבון HIF1a, רמתו עולה וגורמת לייצור מואץ של חלבונים רבים, ביניהם ה- EPO שגורם לייצור מוגבר של תאים אדומים כדי להתמודד עם המחסור בחמצן.
 
על גילויו של מנגנון האוביקיטין-פרוטאזום הוענק ב-2004 פרס נובל בכימיה לפרופ' אהרן צ'חנובר, פרופ' אברהם הרשקו ופרופ' אירווין רוז.
 
פרופ' Kaelin חקר במקביל את מחלת הסרטן ובעיקר את סרטן הכליה , והראה שברובם המכריע של גידולים אלו ישנה מוטציה המשתקת את פעילותו של חלבון בשם pVHL (protein Von Hippel Lindau). באותם גידולים התגלתה גם רמה גבוה של HIF1a. מעניין כי הגידולים הללו גם עשירים בכלי דם (מעין תגובה לחסר בחמצן שלא בהכרח קיים אלא שהתאים חשים בכך בשל העלייה ברמת ה-HIF1a). תיקון המוטציה במודלים של הגידולים גרמה להעלמות HIF1a ולנסיגה בגידולים ובכלי הדם המזינים אותם. מחקרים נוספים הראו ש-pVHL איננו אלא מרכיב במערכת האוביקיטין-פרוטאזום – E3 Ubiquitin Ligase - שתפקידו הצמדת שיירי אוביקיטין ל-HIF1a שעבר שינוי כימי על ידי חמצן טרם הריסתו וסילוקו על ידי הפרוטאזום.
 
פיענוח תהליך מורכב זה הוא כלי משמעותי בהבנה ובהתמודדות עם מחלות שונות הקשורות לפגיעה ברמות החמצן או בתהליך ההסתגלות לשינויים ברמתו, וביניהם אנמיה, גידולים ממאירים, מחלות ריאות, וכו'.
 
הציטוט מהנימוקים להענקת לפרס ומן ההודעה לעיתונות:
 
Several research groups showed that HIF-1a, which is normally rapidly degraded, is protected from degradation in hypoxia. At normal oxygen levels, a cellular machine called the proteasome, recognized by the 2004 Nobel Prize in Chemistry to Aaron Ciechanover, Avram Hershko and Irwin Rose, degrades HIF-1a. Under such conditions a small peptide, ubiquitin, is added to the HIF-1a protein. Ubiquitin functions as a tag for proteins destined for degradation in the proteasome. How ubiquitin binds to HIF-1a in an oxygen-dependent manner remained a central question.
 
 
לעמוד הראשי